摘要： 我們知道，在人類等哺乳動(dòng)物的繁衍過程中，大多數(shù)基因都會遺傳兩份拷貝——一份來自父親，一份來自母親。但是，基因很少，我們只遺傳了父母或母親的一個(gè)副本，另一個(gè)副本永遠(yuǎn)關(guān)閉沉默。這些基因...

我們知道，在人類等哺乳動(dòng)物的繁衍過程中，大多數(shù)基因都會遺傳兩份拷貝——一份來自父親，一份來自母親。但是，基因很少，我們只遺傳了父母或母親的一個(gè)副本，另一個(gè)副本永遠(yuǎn)關(guān)閉沉默。這些基因被稱為印記基因。許多印記基因?qū)ε咛ズ吞撼錾蟮纳L發(fā)育起著重要的調(diào)節(jié)作用，對行為和腦功能也有很大的影響。印記基因異常也會誘發(fā)癌癥?？上攵绻驹撌Щ畹挠∮浕虻目截悰]有被關(guān)閉，將會產(chǎn)生非常嚴(yán)重的后果。

細(xì)胞如何確保這些印記基因“保持安靜”？在此之前，科學(xué)家只知道與DNA甲基化相關(guān)的表觀遺傳學(xué)在這一過程中發(fā)揮了重要作用。然而，最近，霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所(HHMI)的張毅教授及其研究團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上發(fā)表的一篇文章揭示了一種新的機(jī)制:修飾的組蛋白可以阻斷小鼠體內(nèi)一些印記基因的活性。

張毅說，關(guān)閉印記基因的新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)也引發(fā)了許多挑釁性的問題。\"我們相信這項(xiàng)研究將開辟一個(gè)新的研究領(lǐng)域.\"

或者說沉默印跡機(jī)制一直是基因調(diào)控研究的核心焦點(diǎn)。自從30多年前在哺乳動(dòng)物中首次發(fā)現(xiàn)印記基因以來，科學(xué)家們只發(fā)現(xiàn)了一種可以關(guān)閉印記基因的細(xì)胞機(jī)制——通過用甲基小分子修改DNA的表觀遺傳學(xué)。在這項(xiàng)新的研究中，張毅和他的同事發(fā)現(xiàn)了一種沉默一些印記基因的新方法:組蛋白H3第27位賴氨酸的三甲基化。抑制H3K27me3過程將激活印記基因的沉默拷貝。這項(xiàng)研究還鑒定了76個(gè)可能屬于小鼠這類發(fā)育基因的基因。

圖案:發(fā)育過程中H3K27me3的印記基因機(jī)制。圖片來源:自然

基因在進(jìn)化中非常古老，它們可以在許多生物中找到，從植物到人類到老虎。例如，獅子和老虎雜交產(chǎn)生的兩種不同類型的后代涉及印記基因。如果母親是獅子，她會生下一只虎獅，通常比它的父母小。但如果母親是老虎，就會生下獅虎。獅虎比獅子、老虎和虎獅更大更強(qiáng)壯。這意味著物種間雌雄印記基因的差異導(dǎo)致了兩個(gè)后代大小的差異。

張毅說，研究人員需要更多地了解印跡過程和涉及的基因。但是這個(gè)新發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了印記的重要性。他說，這第二種沉默機(jī)制可能已經(jīng)演變成了一種備用方案。

印記錯(cuò)誤可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的問題。因?yàn)橛∮浕蛑挥幸粋€(gè)功能等位基因。如果拷貝有缺陷，可能會出現(xiàn)發(fā)育異常，如安格爾曼綜合征，導(dǎo)致兒童學(xué)習(xí)困難、言語問題和癲癇發(fā)作。另外，如果應(yīng)該被印記的基因有兩個(gè)副本，就會出現(xiàn)問題，比如Beckey-Wiedemann綜合征，會導(dǎo)致寶寶孕期生長過快，出生后出現(xiàn)各種并發(fā)癥。

在通過輔助生殖技術(shù)懷孕的兒童中，科學(xué)家們觀察到印記基因相關(guān)疾病的發(fā)病率增加。尚不清楚原因，但張毅認(rèn)為這些技術(shù)可能會導(dǎo)致印記基因出現(xiàn)問題。不過也有可能印記基因問題和不孕本身有關(guān)。他認(rèn)為，更好地了解印記基因可以幫助科學(xué)家找到減少這些疾病發(fā)生的方法。

錯(cuò)誤的標(biāo)記也可以解釋研究人員在試圖克隆哺乳動(dòng)物時(shí)遇到的一些困難。通常，印跡標(biāo)記在生殖細(xì)胞前體細(xì)胞中被擦除，然后在卵子或精子中被重寫。以往的研究表明，擦除和重寫階段的錯(cuò)誤會影響克隆胚胎的正常發(fā)育。